1.PPAR (PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR)
PPARs joaca roluri esentiale in materie de reglementare a diferentierii celulare, de dezvoltare, metabolism (glucide, lipide, proteine) si geneza tumorala a organismelor superioare. Liganzii endogeni pentru PPARs includ acizi grasi liberi si eicosanoids. PPARy este activat de PGJ2 (o prostaglandina). In contrast, PPAR(alfa) este activat de leukotriene. Activarea PPARy de RS5444 agonist poate inhiba cresterea cancerului tiroidian anaplazic.
Tulburari ereditare de toate PPARs au fost descrise, si in general, duc la o pierdere in functie si lipodistrofie (stari anormale sau degenerative ale tesutului adipos), rezistenta la insulina, si/sau acanthosis nigricans (hiperpigmentare a pielii, inchisa la culoare) a PPARy. Un gena cu o mutatie câstigatoare este (Pro12Ala) care scade riscul de rezistenta la insulina, destul de raspândita (frecventa alelei 0.03-0.12) la unele populatii). In contrast, Pro115gln este asociata cu obezitatea. Alte polimorfisme au incidenta ridicata in grupe de pacienti cu valori crescute ale indexului de masa corporala.
Acizi grasi liberi:
Grasimi animale: untura de porc, unt
Grasimi vegetale: ulei de nuca de coos, ulei de palmier, ulei de bumbac, ulei de germeni de grâu, ulei de soia, ulei de masline, ulei de porumb, ulei de floarea soarelui, ulei de sofran, ulei de cânepa, canola/ulei de rapita.
Eicosanoids: provin fie din omega-3 sua omega-6 acizi grasi esentiali. Omega-6 sunt in general pro-inflamatorii. Omega-3 mai putin. AINS, inhibitori de COX(cum ar fi aspirina) au o actiune inversa si sunt anti-inflamatorii. Utilizarea prostaglandinelor :in celulele musculare, mucoasa gastrica, controlul general al hormonilor si de calciu in timpul inflamatiei.
Organismul uman poate produce pe toti, in afara de doi din acizii grasi de care are nevoie, acid linoleic(LA) si acidul alfa-linolenic(LNA), larg raspânditi in uleiuri vegetale.
Acid linoleic: Ulei de sofran, ulei seminte struguri, ulei seminte mac, ulei floarea soarelui, ulei cânepa, ulei porumb, ulei de grâu, ulei bumbac, ulei de nuci.
Acid alfa-linoleic: rapita(canola), soia, nuci, ulei de in, Perilla, Chia, cânepa.
2.GCR - GLUCOCORTICOID RECEPTOR
Receptorul glucocorticoid este receptorul la care se leaga cortizolul si alti glucocorticoizi. GCR este exprimat in aproape fiecare celula din organism si regleaza genele care controleaza dezvoltarea, metabolismul si raspunsul imun.
Dexametazona este un agonist, si RU486 si cuproterone sunt antagonistii de GCR. De asemenea, progesteron si DHEA au efecte antagoniste asupra GCR.
Nu exista nici o indoiala ca 1.25D displaseaza cortizol si dexametazona de la GCR intr-un mod dependent de concentratie si invers.
25-D si 1.25D merg in receptorul glucocorticoid si produc disruptia intregului sistem hormonal. In final se ajunge la pacienti care au insuficienta suprarenala care este foarte, foarte frecventa in aceste boli TH1. Cu toate acestea, o crestere a dozei de cortizol pentru a incerca sa faca fata insuficientei renale este modul incorect pentru tratarea problemei. Ea trebuie atacata la cauza reala - scaderea 25-D, a vitaminei D ingerate, 1-25D, incarcarea inflamatorie.
Pe lânga acestea, Vitamina D intra in competitie pentru Receptorul alfa-1 Tiroida, si hipotiroidismul este foarte frecvent in aceste boli TH1. Si aici avem 1.25D in concurenta cu T3 pentru ligandul receptorilor alfa-1 tiroida.
3. MCR - MINERALOCORTICOID RECEPTOR
Receptorul de mineralocorticoizi(MCR) numit receptor de aldosteron, este un receptor cu afinitate mare pentru mineralocorticoizi.
In tesuturile epiteliale, activarea acestuia conduce la exprimarea unor proteine care reglementeaza transporturile ionice si de apa (in principal canalele epiteliale de sodiu sau ENAC, Na +/K + ,serice si de glucocorticoizi induse kinazei sau SGK1), rezultând reabsorbtia de sodiu, si ca o consecinta o crestere a volumului extracelular, cresterea tensiunii arteriale, precum si excretia de potasiu pentru a mentine o concentratie normala de sare in organism. Receptorul este activat de mineralocorticoizi, cum ar fi aldosteron si deoxycorticosterone, precum si glucocorticoizi, cum ar fi cortizol si cortison. De asemenea, raspunde la unele progestine. Spironolactona si eplerenone sunt antagonisti ai receptorilor de mineralocorticoizi.
4. PR - PROGESTERONE RECEPTOR
Este un receptor intracelular steroid care se leaga in mod specific de progesteron. Estrogenul este necesar pentru a induce receptorii de progesteron. Atunci când hormonul nu este prezent terminalul carboxil inhiba transcrierea. Legarea la un hormon induce o schimbare structurala care inlatura actiunea inhibatorie. Antagonisti ai progesteronului impiedica reconfigurarea structurala.Dupa ce progesteronul se leaga de receptor, restructurarea cu dimerizatie urmeaza si complexul intra in nucleu si se leaga de ADN. Acolo transcrierea are loc, ducând la formarea de mesager ARN, care este tradus de ribozomi pentru a produce proteine specifice. Interactioneaza cu UBE3A (elimina proteine deteriorate sau care nu sunt necesare si ajuta la mentinerea functiilor normale in celule).
Biosinteza de progesteron:
Colesterol => progesteron, care este precursorul aldosteronului de mineralocorticoizi, si dupa conversie pentru a 17-hydroxyprogesteron (un alt progesteron natural) de cortizol si androstendion. Androstenedion poate fi convertit la testosteron, estrona si estradiol.
Efecte asupra imbatrânirii
Deoarece majoritatea progesteronului la barbati este creat in timpul productiei testiculare de testosteron, si la femei de catre ovare, inchiderea (fie prin mijloace fizice sau chimice), sau eliminarea, duce inevitabil la o reducere considerabila a nivelului de progesteron. Concentrarea anterioara asupra rolului de progestagens (progesteron si molecule cu efecte similare) in reproducerea de sex feminin, atunci când progesteronul a fost pur si simplu considerat un hormon feminin, ascunse semnificatia progesteronului in alta parte in ambele sexe. Tendinta progesteronului sa aiba un efect de reglementare, prezenta de receptori progesteron, in multe tipuri de tesut ale corpului, precum si modul de deteriorare (sau formarea de tumori) in multe din cele care se maresc in ultimii ani când nivelurile de progesteron au scazut, duce la o cercetare raspândita in potentialul de a mentine nivelurile de progesteron atât la barbati cât si la femei.
5.THYROID HORMONE RECEPTOR (ALPHA AND BETA)
Receptorul de hormoni tiroidieni este un tip de receptor nuclear care este activat prin legarea de hormonul tiroidian.
Printre cele mai importante functii ale acestui receptor sunt reglarea metabolismului si a frecventei cardiace. In plus, el joaca un rol important in dezvoltarea organismului.
Exista trei forme ale receptorilor hormonilor tiroidieni desemnate de alfa-1, beta-1 si beta-2, care sunt in masura sa isi asume obligatii hormon tiroidian. Exista doua variante de TR-alfa receptorilor SPLICE codificate de gena THRA si doua variante de TR-beta izoenzimei SPLICE codificate de gena THRB:
TR-alfa1 (exprimate pe scare larga si in special pe muschii scheletici si cardiaci)
TR-alfa2 (omolog cu onconii virali C-Erb-A, exprimat pe scara larga, dar in imposibilitatea de a lega hormoni)
TR-beta1(predominant exprimate in creier, ficat, rinichi)
TR-beta2(expresie in principal limitata la hipotalamus si glanda hipofiza)
TR-alpha
Proteina codificate de aceasta gena este un receptor nuclear hormon pentru triiodotironina (T3,T4).
T3 este cel mai puternic hormon tiroidian, si afecteaza aproape fiecare proces din organism, inclusiv temperatura corpului, cresterea, frecventa cardiaca.
T3 creste rata metabolismului bazal si, astfel, creste cantitatea de oxigen a organismului si a consumului de energie. Rata metabolica bazala este cerinta minima caloric necesara pentru a sustine viata intr-un individ odihnit. T3 actioneaza pe majoritatea tesuturilor in organism, cu câteva exceptii, inclusiv in splina si testicul. Aceasta creste productia de Na+ / K ATPase si , in general, creste numarul diferitelor macromolecule endogene prin cresterea sintezei lor si a degradarii,
Proteinele
T3 stimuleaza proeducerea de ARN-polimeraza I si II si, prin urmare, creste rata de sinteza a proteinelor. De asemena, creste rata de degradare de proteinem si, in exces, rata de degradare a proteinelor depaseste rata de sinteza a proteinelor. In astfel de situatiim organismul poate intra in echilibru de ioni negativi.
Glucoza
T3 potenteaza efectele Beta-adrenergici asupra metabolizarii glucozei. Prin urmare, aceasta creste rata de defalcare glicogen si sinteza de glucoza in gluconeogeneza. De asemena, potenteaza efectele de insulina, care au efecte opuse.
Lipide
T3 stimuleaza defalcarea de colesterol si creste numarul de receptori LDL, prin urmare, cresterea ratei de lipoza.
T3, de asemenea, afecteaza sistemul cardiovascular. Acesta creste debitul cardiac prin cresterea frecventei cardiace si forta de contractie. De aici se ajunge la cresterea tensiunii arteriale sistolice si scaderea tensiunii arteriale diastolice. Aceste doua efecte actioneaza pentru a produce pulsul tipic excesiv vazut in hipotiroidie.
T3, de asemenea, are un efect profund asupra embrionului in curs de dezvoltare si sugari. Aceasta afecteaza plamânii si influenteaza cresterea postnatala a sistemului nervos central. Aceasta stimuleaza producerea de mielina, a neurotransmitatorilor, si cresterea axonului. Este de asemena important in cresterea liniara a oaselor.
TR-beta
Proteina codificata de aceasta gena este un receptor nuclear hormon pentru triiodotironina (T3,T4).
Defecte in aceasta gena sunt cunoscute a fi o cauza de rezistenta generalizata a hormonilor tiroidieni (GTHR), un sindrom caracterizat prin gusa si niveluri ridicate de hormoni tiroidieni circulanti (T3-T4), cu valori normale sau usor crescute ale hormonului de stimulare tiroidiana (TSH).
6.CCR2B - CHEMOKINE RECEPTOR 2
Recruteaza monocite la site-ul de provocare inflamatorie imun.ARB-urile au fost concepute pentru a actiona ca antagonisti ai AT2R1, si nu a fost surprinzator de a descoperi afinitatea lor pentru structural similar CCR2b.
7. PXR - PREGNANE X RECEPTOR
Este un receptor nuclear, a carui functie principala este de a sesiza prezenta substantelor toxice straine si a reglementa expresia de proteine implicate in detoxifiere si eliminare a acestor substante din organism.Unul din obiectivele primare de activare PXR este inducerea CYP3A4, o importanta enzima oxidativa care este responsabila pentru metabolizarea a multor medicamente. In plus, PXR reglementeaza expresia fazei II conjuga enzime, cum ar fi glutation S-transferazei si de faza III absorbtie de transport si proteine eflux, cum ar fi OATP2.
Agonisti: dexametazona, rifampicina, minociclina si clindamicina. De asemenea, multe produse pe baza de plante: berberina - gasita in ceai de gentiana : activiate impotriva infectiilor fungice, Candida albicans, drojdie, paraziti si infectii virale/bacteriene. Berberina suprima NF-kappaB induse de diversi agenti inflamatorii si agenti cancerigeni. Acest alcaloid, de asemenea, suprima constitutiv NF-kappaB de activare gasit in anumite celule tumorale. Se pare ca protejeaza impotriva efectelor secundare ale radioterapiei in cancerul pulmonar. Berberina pare sa actioneze ca un antidepresiv pe baza de plante si un neuroprotector impotriva tulburarilor neurodegenerative:depresie, tulburari afective pulmonare, schizofrenie sau boala Alzheimer, in principal, atât prin colinesteraza (Ches), de inhibare si calea beta-amyloids.
8. VDR - VITAMIN D RECEPTOR.
Raspunsul imunitar innascut este prima linie de aparare a corpului impotriva agentilor patogeni. Situat in nucleu la o varietate de celule, VDR joaca un rol crucial, de multe ori sub-apreciat, in raspunsul imun innascut. Atunci când functioneaza in mod corespunzator, VDR transcrie mii de gene (in special MTSS1), inclusiv cele pentru proteinele cunoscute sub numele peptide antimicrobiene - antibioticele organismului de spectru larg produse natural. Ele au o importanta cruciala atât pentru prevenirea cât si pentru eliminare infectiei.
VDR este respnsabil de exprimarea TLR2,TLR4, familiei cathelicidin de peptide antimicrobiene gasite in primul rând in celule ale sistemului imunitar si transcrise de catre VDR, anti peptide microbiene si beta-Defensins.
-receptorul TLR2 este exprimat pe suprafata celulelor si recunoaste anumite substante indigene sau straine si trece pe semnale corespunzatoare pentru celule si sistem nervos. Este sensibil la alte proteine bacteriene Lipo. Când TLR2 e activat permite sistemului imunitar sa recunoasca bacterii gram-pozitive, inclusiv Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae si Mycoplasma pneumoniae.
-TLR4 este receptorul sensibil la lipopolysaccharide, markerul tipic bacterian.
-beta-Defensins sunt eentiale pentru modul in care intestinele, sistemul imunitar in intestin, mânuieste flora si agentii patogeni care apar in intestin. Beta-Defensin si Alfa-Defensin sunt foarte active acolo.
-Cathelicidin peptide antimicrobiene de obicei tind sa fie mai active in fagocite, ataca lipopolysaccharidele din bacteriile gram-negativ.
-reglementeaza gena TACO, asociata cu o micro-bacteria de supravetiuire a tuberculozei intrafagocitic - cu alte cuvinte, modul in care bacteria micro-tuberculoza, atunci când a invadat celula, reuseste sa supravietuiasca fagocitozei. VDR reglementeaza gena Taco.
-VDR leaga interleukina 2 promotor, si prin urmare, transcrie interleukina 2, o alta citokina cheie imunitara.
-De asemenea, promoveaza transcrierea receptorilor de insulina. Acesta transcrie ADN-ul in ARN, astfel incât receptorii de insulina pot fi realizati.
-Interactioneaza cu cofactorii SRC1 si SRC3, SRC=steroid receptor cofactors care sunt inhibate de P65, care este jumatate din kappaB factorului nuclear. Din nou, sistemul imunitar. De asemenea este asociat cu granulocite-macrofage factor de stimulare, o alta functie esentiala a sistemului imunitar.
-Se reglementeaza TGF-beta de semnalizare, si coactivators DRIP (D Receptor Protein Interactive), toate din care reglementeaza diferentierea celulelor, si apoptoza.
Toate celulele nucleate au VDR in ele. Se crede ca activarea receptorului de estrogen beta, impreuna cu alti cofactori, cauzeaza expresia VDR. La rândul sau, VDR expima receptori estrogeni. Deci exista o atenta relatie In-Yang care trebuie sa fie mentinuta.
Celulele, care ne intereseaza cel mai mult sunt celulele fagocitare - monocite, macrofage si limfocitele, deoarece in aceste celule sistemul imunitar innascut este suprimat de catre microbiota.
Sistemul imunitar este, in orice caz, strâns legat de metabolismul lipidic, metabolismul colesterolului (PPARg)
Numerele mai mici indica o mai mare afinitate, culoarea verde - efect pozitiv, rosu - negativ.
ARB
ARBurile sunt utilizate pe scare larga in ziua de astazi, indicatiile lor principale fiind hipertensiune usoara pâna la moderata, insuficienta cardiaca cronica, prevenirea de accidente vasculare cerebrale si nefropatie diabetica.
Reactii adverse grave au fost de fapt mai frecvente in rândul participantilor la care li s-a administrat placebo decât ARB-uri.
Statine
Ca in cazul tuturor medicamentelor,statine, a bea suc de grapefruit in timpul tratamentului creste riscul de reactii adverse grave. Sucul de grapefruit inhiba CYP3A4, si , astfel, scade metabolismul statinelor si cresc concentratiile plasmatice ale acestora.
No comments:
Post a Comment